王莽掌权之初，虽然得到了一部分人的拥护，但也遭到不少人的反对。王莽进京时曾召请新都相孔休，想任命他为国师，被孔休杜门谢绝。大司空彭宣、王崇，光禄大夫龚胜，太中大夫邴汉等也请求乞骸骨，谢官归里。以后，在他专权期间，一面大封其亲信，多达395人，一面将刘氏宗族诸侯王32人，王子侯181人废黜，其代汉野心逐渐暴露。因此，刘氏宗族及、贵族官僚相继起兵反抗是必然的。居摄元年（公元6年），安众侯刘崇率百余人攻宛，因人少失败。
居摄二年（公元7年）九月，东郡太守翟义打出为国讨贼，以安社稷的旗号，起兵十余万，立严乡侯刘信为天子，三辅二十三县十余万人起而响应。王莽闻讯后，连忙派关东甲卒前往镇压，闹得首都周围十分紧张，直到第二年二月，才将翟义等人的反抗镇压下去。
居摄三年（公元8年）九月，期门郎张充等六人密谋劫杀王莽，拥立楚王，事发后被诛杀。新朝建立后，反莽活动仍没有停
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